2023-05-06

特立帕肽注射液药理作用

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药理作用内源性甲状旁腺激素(PTH)由84个氨基酸组成,是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。复泰奥(rhPTH(1-34))是人内源性甲状旁腺激素的活性片段(1-34)。PTH的生理学作用包括直接作用于成骨细胞刺激骨骼形成,间接增加肠道钙的吸收,增加肾小管钙的重吸收和增强磷酸盐在肾脏的排泄。复泰奥是骨形成剂,用于治疗骨质疏松。复泰奥对骨骼的作用依赖于系统暴露模式。每天一次注射复泰奥可通过优先刺激成骨细胞活性(相对于破骨细胞活性),增加新骨在松质骨和皮质骨表面的积聚。毒性研究遗传毒性:复泰奥在标准组合试验中未显示出遗传毒性。生殖毒性:复泰奥在大鼠、小鼠和家兔中未显示致畸作用。每日给予怀孕大鼠或小鼠30至1000μg/kg特立帕肽,未发现严重反应。然而,每日给予怀孕家兔3至100μg/kg复泰奥,发现胚胎再吸收和胎仔数减少。家兔中观察到的胚胎毒性可能是因为与啮齿类动物相比,家兔对PTH对血钙离子的作用更加敏感所致。致癌性:在344只Fischer大鼠中进行了两项致癌性的生物学测定。在第一项研究中,雄性和雌性大鼠从出生2个月开始,每天给予特立帕肽5、30或75mg/kg/天皮下注射共24个月。这些剂量造成的全身暴露量分别高出人体使用剂量20mg/kg/天时观察到全身暴露量的3倍、20倍和60倍(根据AUC的比较)。特立帕肽治疗造成雄性和雌性大鼠出现剂量相关的骨肉瘤发病率增加,骨肉瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤。在各个剂量均观察到骨肉瘤的发生,在大剂量组大病率达到了40%-50%。特立帕肽也造成了雌雄大鼠的骨母细胞瘤和骨瘤发病率出现剂量相关的增加。在未处理的对照组没有观察到骨肉瘤、骨母细胞瘤或骨瘤。在大鼠的骨肿瘤发生与骨量和局部成骨细胞大量超常增生有关。第二项研究开展了2年,以确定治疗时间和动物的年龄对骨肿瘤发生的影响。出生2个月到26个月的雌性大鼠接受了5mg/kg和30mg/kg剂量的药物皮下注射治疗(据AUC的比较,该剂量相当于在20mg剂量时人类暴露量的3-20倍)。该研究显示,骨肉瘤、骨母细胞瘤和骨瘤的发生是具有剂量和暴露时间的依赖性。出生2个月的未成熟大鼠接受用30mg/kg/天治疗24个月,以及5mg/kg/天或30mg/kg/天持续6个月的治疗中均观察到骨肿瘤的发生。而出生6个月的成熟大鼠接受30mg/kg/天治疗共6个月或20个月时,也观察到骨肿瘤的发生。而出生6个月的成熟大鼠接受5mg/kg/天治疗6个月或20个月时均未检出肿瘤。结果并没有显示出在成熟和未成熟大鼠之间存在与特立帕肽的治疗相关的骨肿瘤形成的易感性差异。这些动物研究中的结果与人类的相关性尚未确定。其他:动物研究显示,严重减少的肝脏血流量使暴露于主要清除系统(枯否细胞)的PTH减少,从而使PTH(1-84)的清除量也相应减少。