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国外药品GMP监管体系究竟与国内有哪些不同

美国是国际上最早建立药品GMP检查体系的国家,经过不断改革和创新,其体系建设一直走在国际前列;药品检查国际公约组织(PIC/S)起源于欧盟,现有27个成员国;我国台湾地区1982年5月颁布GMP;我国新版《药品生产质量管理规范》(GMP,2010年修订)于2011年3月1日正式实施。
由于药品行业的背景和发展程度和速度不同,我国药品GMP监管与其他国家与地区存在一定差异,本文通过对比分析不同国家与地区的GMP监管体系,结合我国国情,对我国药品GMP监管及检査提出了建议,以希望对我国药品监督管理工作有所帮助。
01、资料与方法
资料来源于美国、欧盟、中国和我国台湾地区的GMP法律法规、工作指南、工作手册及已公开发表的与药品GMP相关的参考文献。运用对比的方法对上述国家和地区的GMP监管检査体系进行系统,归纳、分析了国内外在GMP监管体系方面的异同。
02、结果与分析 
1、法律法规
检查依据药品GMP检査所依据的文件主要包括法律法规,内部编写的指南性文件。由表1可知,,欧美及我国台湾地区在法律法规的制定与我国有如下异同:


①美国法规主要体现在《美国联邦法典》标题第21项下的210和211部分,具有明确的法律地位;欧盟法规集中体现自2003/94/EC指令,中国台湾地区主要体现在《药品制造工厂设厂标准》中,而我国关于GMP实施的法规性文件,既包括国务院发布的《药品管理法实施条例》,也包括卫生部发布的第79号部长令、原国家食品药品监督管理局发布的第14号局长令,未统一在同一份文件中。由于不同文件的发布部门、发布时间不同,有可能在执行过程中出现个别问题在各法规之间不能统一的情况。
②欧美及中国台湾地区为了更好地体现其法规的性质,使条款相对稳定而不会随着工艺技术的进步而需频繁修改,GMP主条款中不列人详细的技术性内容和操作要求,而是配以附录和指南文件。
GMP主条款仅规定企业应该达到什么样的目标,是生产企业必须达到的最低标准,但不指明如何达到目标,给生产企业留有足够的弹性空间。指南则说明了企业如何达到目标,指南不具有法律约束力,仅代表对当前某一问题的观点和建议。我国GMP没有单独的指南文件,法规文件与指南性文件互相掺杂、混淆,不利于药品GMP的贯彻实施。
修订改版美国、欧盟、我国台湾地区组织实行的是cGMP(CurrentGoodManufacturingPractic),强调的是动态和现行(Current),每年一次或数次更新药品GMP标准,随时补充,随时更正。

而我国的药品GMP标准大约每隔7年修订由表2可知,我国与我国台湾地区、美国、欧盟在GMP组织管理方面有如下不同:
①监督及检查机构设置:
美国FDA是由美国联邦政府授权,专门从事食品和药品管理、保护公众健康和安全的最高执法机构其总部主要负责产品上市前的审评工作,各派出机构通过五个大区对药品进行日常监督管理;
欧盟药品监管机构由欧盟药品管理局与各成员国自身的药品监管机构组成,欧盟药品管理局主要负责药品的集中注册审批工作,各检查小组各自负责相应区域的药品GMP检查工作;
我国台湾地区药品监管机构包括卫生署食品药物管理局和经济部两个部门,卫生署食品药品管理局派员会同地方卫生主管机关及工业主管机关共同负责现场核查和后续的跟踪检查,地方工业主管机关会同地方卫生主管机关共同负责区域性例行检查;
我国药品GMP检查机构分为两级,国家局负责注射剂、放射性药品、疫苗、血液制品等药品生产企业的认证工作,省局负责除以上药品的GMP认证工作。
②管理模式与资源分配:
美国、欧盟、中国台湾GMP监查部门上下级机构实行垂直管理,人力资源大部分集中在总部,强调大中央、小地方的组织机构,产品上市前审评的绝对统一,确保了全国产品质量标准的一致。我国GMP监査部门与大多数省不属于垂直关系,仅属于业务指导关系,人力资源大部分分配到地方,国家局药品认证管理中心承担大量高风险品种的认证检查任务。
2、检查人员
美国、欧盟、我国台湾的GMP认证工作基本都是由专职检查员完成,个别情况下也会从研究机构等部门临时聘用部分专家参与现场检查(如美国),但是必须在专职检査员的领导下参与GMP认证工作或设有专家咨询机构(如欧盟及我国台湾)。
我国药品监督管理部门没有设立专门从事药品GMP检查的检验员岗位,GMP检査员主要来源于药品行政管理和有关单位(各级食品药品安全监管处、药检所、认证中心),在完成所在单位本职岗位工作的基础上,兼职从事GMP认证检查工作。
美国FDA明确设立了检査员资格标准及相应的资格认证和培训程序。美国监管事务办公室大学(Office of Regulatory Affairs University,ORAU),以面授培训和远程教育培训的方式开展培训工作,整个培训是系统、连续、有计划的。并对检查员实行分级管理,从一级(初级)检查员达到三级(高级)检验员大约需要7年时间;
欧盟组织将检查员分为高级检查员与普通检查员两级,不同级别的检查员承担不同风险级别的GMP检测任务,以及需要对低级别检査员进行培训;我国及我国台湾地区则无类似规定。
在检查员选派机制方面,我国《药品管理法实施条例》规定,进行GMP认证检查时,需从GMP认证检查员库中随机抽取认证检查员组成认证检查组进行认证检查。美国、欧盟、我国台湾地区无类似规定。
3、程序内容
我国GMP检査其本质是行政审批程序,即根据自然人、法人或其他组织提出的申请,经过依法审查,采取“批准”、“同意”“年检”发放证照等方式,准予其从事特定活动、认可其资格资质、确定特定民事关系或者特定民事权利能力和行为能力的行为。也就是说,我国的GMP检查是由企业提出申请,提交材料后,监管人员才实行现场检查,是在企业做好准备的前提下实行的一种检查行为;FDA、欧盟、我国台湾地区的GMP检查是主动行为,药监机构有权在任何时间对药品生产企业进行现场检查,不须通知被检查对象。
我国药品管理法实施条例明确规定,新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的,应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内,按照规定向药品监督管理部门申请药品GMP认证。也就是说药品注册现场核查在先,GMP认证在后,是两个独立的过程,分别由不同的监管部门负责。美国、欧盟、我国台湾地区从药品注册环节开始,就以GMP为依据对企业进行现场核查,将注册现场核查与药品GMP检查有机结合起来,从源头上确保在符合GMP的条件下生产出相应的药品,统一了各类药品生产现场检査的标准,同时也提高了工作效率,避免重复劳动。
FDA、欧盟均建立了严格的现场检查管理制度,如《调查工作手册》,涵盖了职责、准备、检查要点、安全、结果提交等几乎所有现场检查涉及的活动,内部工作手册对于统一检验标准,对检查组顺利完成现,场检查任务具有重要的指导意义。我国虽然在2011年印了《药品生产质量管理规范认证管理办法》(国食药监安[2011]365号),但是缺乏系统规范的内部工作手册。
4、结果处理
结果处理,见表3。

欧盟、美国、我国及我国台湾地区均建立了统一的药品GMP数据库,检查机构及时将颁发的或不符合要求的GMP证书信息输人数据库,除商业保密信息和个人保密信息外,任何社会公众都可以自由登录该数据库查询已通过GMP认证的药品生产企业信息。
同时建立企业评估系统(Establish-mentEvaluationSystem,简称EES),当企业向检查机构申请新药或仿制药上市销售时,申请中涉及的所有药品生产企业相关信息均自动进人该系统。检查机构根据被查企业的法规依从程度等风险因素确定企业的风险等级,从而合理安排检查频率和检查时间,改变固定频率的检查模式。对现场检查符合要求的企业,只有美国FDA不发放《药品GMP证书》。
FDA没有明确规定现场检查的有效期,但通常每次检査后约满2年,会进行复查。我国台湾《药物制造业者检查办法》规定,对台湾岛内企业的跟踪检査,每2年检査一次,并可根据出口国药品监管制度和标准适当延长1~2年,如生产企业存在重大风险,可不定期开展监督检查;
我国《药品GMP认证管理办法》规定药品监督管理部门需在GMP证书有效期内至少进行一次跟踪检查。现今药品GMP证书有效期证书为五年,即可理解为五年内进行一次跟踪检査。
5、其他
美国FDA于2011年成功加入药品检查国际公约组织(PIC/S),标志着美国GMP正式进人国际化发展阶段,并在中国、印度、英国等地设立了FDA办公室,负责对当地有出口美国药品制药企业的GMP检查。欧盟在2008年陆续开展原料药、制剂GMP检查方面的国际合作,并在2012年宣布对位于美国或欧洲的经济共同体(EEA)的药品生产企业,双方药监机构将依赖企业所在国药监机构的GMP检查报告,不必开展重复检査。
中国台湾当局卫生署食品药物管理局于2012年10月2日被宣布接纳为药品检查国际公约组织(PIC/S),2013年3月1日起正式称谓PIC/S会员。而我国每年出口欧洲的中药(包括中药饮片、中成药和提取物)中,大部分是以原料药的形式出口,附加值低,成方制剂的比例很少,其中一个重要的原因是中药生产企业很难通过欧盟的GMP审查进人欧盟市场。
03、讨论
1、统一法律法规,实时修改文件
建议我国统一GMP检查相关的法律法规,避免时间先后发布的法律法规出现互相矛盾的现象;严格区分法规与指南,制定单独的指南性文件,由此既可以体现法律法规的强制性,也可以体现指南的灵活性,生产企业可以在不违背法律法规的前提下,进行有利于药品生产企业的自主创新。同时实施动态修订制度,体现cGMP。
2、监管集中制,检查分散化
建议明确不同检查机构的职责分工,使各层检验机构有明确的监管对象,避免出现事故互相推倭的情况发生。如中央机构负责药品注册的审评审批和企业检查的综合协调,地方机构负责对企业GMP的具体检查。
由于我国幅员辽阔,各地检验机构基础条件差别较大,检查员水平参差不齐,建议制定内部工作手册,统一检查标准,为检查组提供有力的指导,使之按照操作规程即能完成现场检查,同时也可作为对检查员进行考核与处罚的依据。
3、培养专业性队伍,实行分级化管理
我国药品监督管理部门检查机构没有设立专职检查员岗位,也没有明确的奖惩措施,对检查员失职、渎职的主要处罚措施为取消检查员的资格或者放弃对不合格检査员的抽调,但由于检查员为兼职工作,被取消资格或放弃抽调对于检查员的警戒力极为有限;
此外,我国GMP检查员数量较少、流动性较大和监管经验不足,在管理上也存在着跨地区、跨部门的分散性、失控性等问题。建议设立专门的GMP检査部门,一是可以培养专职人才,强化检验员业务能力,长期有序地对工作人员进行培训。二是便于管理,实施分级管理制度对检査员进行遴选,根据检验员的资质能力逐级晋级,有助于培养检查员的进取心,增进检查员的执行能力。
理论培训可由企业专家、监管部门的管理专家、资深GMP认证专家进行授课讲解,实践检查过程,采取“老员带新员,上级带下级”的模式,给新检查员更多的实践机会,同时保证了组内检查经验的传承。
4、检查主动化,监管高效化
我国将GMP认证作为一项行政审批事项,依申请而开展检查,生产企业有所准备,难以及时发现企业存在的真实问题,建议由监察部门实行主动检查,根据风险数据进行不同频率的常规检査、飞行检查,使生产企业时刻警惕,保证产品质量,从而达到监管目的。
同时建议将注册批准前的检查与GMP检查紧密结合,避免重复检査造成的资源浪费。
5、实行风险监测制度,建立电子监管档案
建议建立企业电子档案,全面掌握企业总体情况,在现场检查结束后,及时发布检查结果,实现检査结果透明化,并以此平台数据为依据,实施风险管理,根据风险因素确认企业的风险等级,对高风险企业增加检査频率和检查时间,改变所有企业一刀切,每五年检查一次的制度。
6、国际化
建议尽早申请加入国际组织PIC/S,促进我国药品的出口。PIC/S是药品领域一个极其重要的国际组织。它通过制订国际通行的药品GMP指南,协调统一各国的GMP检査程序,从而促进各国药监机构之间的相互合作与互相信任。加人PIC/S,能够更好地完善我国GMP现行程序,使我国制药企业尽快与国际接轨,促进中药制剂的出口。
药品生产企业是药品GMP的实施主体。为确保新修订药品GMP的实施,药品生产企业应当根据自身实际情况,结合产品结构调整和产业升级,制定实施工作计划,积极组织开展企业员工的学习和培训,在规定的时限内完成必要的软、硬件的提升和技术改造,按照新修订申报要求提前申请检查认证。

来源:医药技术网
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