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现阶段药物研发的挑战与对策

随着国家药品集中采购、药品上市许可持有人(MAH)和仿制药一致性评价等政策的纵深推进,国内制药业正面临前所未有的严峻挑战。
1、国内医药企业众多
国内制药企业已达4000家以上,对新品种的需求旺盛。随着MAH制度的实行,将有一部分商业公司和研发公司加入药品上市持有人的行列,将进一步加剧对新品种的需求和争夺。
2、可研发的仿制药品种数量有限
由于各方面原因(如企业资金实力、研发能力和经验、市场推广能力等),目前国内90%以上的化学药均为仿制药。而另一方面,由于仿制药一致性评价的成本大幅攀升与药品集中采购带来的终端销售价格大幅下滑,使得可供仿制的品种数量非常有限。热点品种由于市场销售额大且前景看好,是众多企业追逐的目标,一个品种十几家甚至几十家同时立项仿制或进行一致性评价的情况是常态,竞争十分激烈。
3、研发费用高涨
随着国内药品注册法规和要求日趋严格,逐渐与欧美接轨,使研发费用高涨。仿制药一致性评价的实施使得仿制药的研发成本达到新高,是10年前的10倍甚至20倍以上,创新药的研发投资额更是数以亿计。
4、集中采购政策使仿制药的竞争变成过独木桥
国家药品集中采购采取同一质量层次唯低价中标的政策,入围的仿制药品种只能三家最低报价企业中标,共享绝大部分医保市场,而未中标企业再争夺少量剩余市场,使仿制药的竞争变成过独木桥。即使暂时没有入围的仿制药品种,也要时刻做好加入这种过独木桥式竞争的准备,研发投资风险大大增加。
5、集中采购政策使研发质量受到重视
国家药品集中采购的唯低价中标政策,在降低用药费用的同时,在客观上让仿制药重拾了本该有的“质优价廉”的使命。要想获得质优价廉的仿制药品种,成本控制与质量控制同样重要,迫使行业必须重视药物研发,使研发重新回到企业核心地位。过去那种唯速度论的研发策略和状况将发生改变。
6、集中采购政策使企业市场营销策略发生变化
在国家药品集中采购竞争中,中标的仿制药将不再依赖销售驱动,降低了对营销人员的需求与流通环节的成本,大大削弱了以营销见长的企业的竞争优势。仿制药的销售价格滑坡,也难以支撑膨大的营销队伍,如何为原有营销队伍寻找新的项目,成为急需解决的问题。
7、头部企业产生资本虹吸效应
以恒瑞制药为代表的头部制药企业和以百济神州为代表的头部创新药研发企业,最受资本的青睐,对资本产生明显的虹吸效应,使其它企业的融资难度和成本加大。另一方面,这些头部企业也为后来者树立了榜样作用,可能为大家指明了努力的方向。
8、创新药研发技术和经验积累不足
由于大多数企业长期致力于仿制药的研发和产业化,重点关注研发速度和合规性研究,而不同仿制药之间的技术关联度不高,技术储备和积累有限。创新药研发技术及经验准备不足,难以在短时间内形成仿制和创新相结合的良性循环。

药品审评审批改革和医保集中采购改革给国内制药业带来严峻挑战的同时,也为有一定资金实力和具有技术积累的企业带来了良好的发展机遇。
1、具有成本优势的仿制药仍然具有机会
在国家药品集中采购政策下,大多数仿制药生产企业均难以中标。但是,具有技术门槛且研究比较深入的仿制药品种,凭借成本优势可以后来居上,成为中标品种,免去了之前需要依靠强大市场推广能力才能占领市场的烦恼和成本。
2、差异化立项的机遇
在热点品种之外,仍有不少有一定临床需求、关注度不高的品种。这些品种具有一定的技术门槛,研发竞争者少,暂时还没有入围集中采购。差异化立项后,经深入研究能确保成本优势,这些品种仍具有较好机遇。
3、国内外医药市场巨大
虽然医药企业众多,可仿制品种较少,创新药也不容易,但国内外医药市场巨大,立项方向选择正确、注重研发的医药企业仍具有较大机会。
4、MAH制度降低固定资产投资风险
MAH制度的实行,保障了持有人投资者的权利,简化了持有人投资程序,研发初期,在不涉及技术泄密的情况下,可以将一些品种实行持有人策略,实行轻资产投资路线,降低固定资产投资,同时也降低了研发初期的投资风险。
5、国家政策支持创新药的各个环节
国家政策支持创新药的各个环节,如国家局对创新药的优先审评审批政策,MAH试点到全面铺开,新招标规则实施,越来越多的创新药被医保覆盖。医药企业可以加大对创新研发的投入,从以仿制药为主,平稳转向以创新药为主。从各种有利政策向创新药倾斜,到逐步被医保资金覆盖,均可以加快资金回笼,创新药的机会凸显。

国家一系列医药政策的落地和推广,对企业原有的研发策略形成了挑战,并带来了新的机遇,如何从立项、评估、研发、人才等方面进行应对,值得医药人探讨。
(一)立项策略
研发立项是指经过大量的市场、临床和技术调研后,确定研发方向和研发项目。既可以根据公司自身情况自主立项,也可以对第三方提供的信息和项目进行筛选、甄别和验证,选择合适的技术或项目进行引进或合作。
鉴于当前药物研发机遇与挑战并存,立项可采取以下策略:
1、确保仿制的成本优势
对于成本没有明确优势的仿制药项目(包括已经批产准备进行一致性评价的品种),要么进行深入研究确保成本优势,要么立即放弃。没有成本优势的仿制药,即使获得批产上市或通过一致性评价进入集采范围,也会立即出局。
2、慎重追逐热点品种和热点方向
热点品种和热点方向,是大家关注的重点,仿制药上市后必然会进入集采范围,竞争赛道更加拥堵,比如抗肿瘤药物、抗体类生物药品种和方向等。只有在确保有技术优势且能转化为成本优势时,才值得一试,但随时也有集采出局的可能。
3、采取差异化立项策略
关注度不高的仿制药项目,研发过程竞争少,可以有时间进行充分的研究,形成技术壁垒和成本优势,提高上市后的竞争力,确保即使进入集采后也能中标。
4、建立研发技术平台,是创新药研发的必经之路
建立研发技术平台,长时间专注于某个领域,从仿制药研发开始,形成技术积累、突破和创新,提升仿制药的技术竞争力和成本竞争力,确保上市后的竞争优势,逐渐从仿制药研发过渡到创新药研发,不断丰富研发管线和产品管线,从而进入以创新药研发为主的良性循环。
(二)药物研发策略
药物研发,无论从字面还是本质来说,都应包含两个方面内容:研究工作和开发工作,也就是探索研究(创新研究)与合规研究。通常情况下,探索研究与合规研究会在很多方面进行交叉,包括研究内容、研究进度和研究人员等。
1、充分重视探索研究
无论是仿制药或创新药,包括原料和制剂,都是在充分进行文献和技术调研的基础上,对处方、工艺、分析方法进行深入研究,获得初步结果和参数,并不断进行优化工作,从而达到预期结果,包括稳定的处方、工艺参数、可重现的产品质量、质量可控的分析方法、具有竞争力的成本,以及具有一定门槛的技术秘密或专利。与此同时,在探索研究过程中,还要充分考虑未来产品上市后,原辅料的长期可获得性、产业化的可行性、产品的竞争力等。创新药的探索研究工作还要不断通过动物实验结果来优化和调整药学探索研究。
只有重视探索研究,才能降低仿制药的产业化成本,获取集采仿制药的平均利润和差异化仿制药的超平均利润。通过不断创新,获得技术积累和技术突破,形成技术护城河。由仿制药向创新药转变,才能获得创新药带来的超额利润。
2、合规研究应逐渐升级为国内国外双报
按照最新注册法规的要求,对前期探索研究获得的数据和参数进行验证和合规研究,并形成书面材料,申报注册,获得批件。
相对于前期探索研究的不确定性,合规研究则具有相对固定的模式和要求,无论是仿制药还是创新药,完成研究探索工作后,均需要进行合规研究工作,包括实验室部分、中试以及产业化部分。按照新法规和政策的要求,经常学习和培训新法规是合规研究必要的环节。
由于国内技术要求与国外接轨,海外市场巨大,在适当时候,合规研究的目标应逐渐由国内注册,发展到同时兼顾国内和国外双报。
3、重视探索研究人才
目前国内的研发人员,并没有严格区分探索研究和合规研究岗位,而且大多是以合规研究工作为主,同时兼顾部分探索研究工作。尤其是仿制药研发,很少有专注于探索研究的人员。因此,应重视探索研究人才的挖掘和培养。
每一个领域或方向的探索研究团队,至少有一名核心人员(技术带头人)。技术平台的核心人员,并不是通过短时间培养或随时引进人才(博士或海归)就可以胜任。核心人员应具有以下特点:1、对研究方向和领域具有浓烈且长久的兴趣和探索欲望,这比单纯金钱回报具有更大吸引力。2、具有较强的学习能力和创造性,能够通过对研究领域的学习和总结,提出新的设想,经过不断验证和纠错,直至获得预期结果。3、具有坚忍不拔的精神,对研究过程中出现的各种困难和问题,都不妥协和气馁,直至解决问题。4、具有良好的责任心,确保研究兴趣和方向与公司需求一致。
4、逐渐储备国内国外双报人才
相对于探索研究技术人员探索精神,药物合规研究技术人员则更关注对注册法规的理解与掌握,能严格按照法规和SOP的要求,进行合规研究工作。合规研究人员的岗位与分工必须明确,岗位培训应及时充分,特别是相关法规有更新时。国内研发人员主要为合规研究人员,即使是面向中美或中欧的双报型研究人才,储备也比较充足,适时扩充队伍,储备国内国外双报型合规研究人员。


技术平台是指专注于某个技术领域进行研发,包括原料技术平台(比如普利类、沙坦类)和制剂技术平台(比如脂质体、缓控释制剂)等。
1、技术平台化研发道路的优点
A、技术平台化研发,可以降低研发成本
技术平台化研发,各个项目的技术和工作相似度比较高,处方工艺研发设备、质量研究设备都可以通用,研发人员涉及的技术领域都比较集中,可以减少设备投资和人员成本,降低研发成本,提高产品的成功率。
B、技术平台化研发,可以提高生产线利用率
同一技术平台化研发的产品,产业化条件要求可能相同或相近,可以在同一条生产线上实现产业化,质量控制检测项目相同,硬件条件共用率比较高,从而可以提高生产线和质量控制条件的利用率,降低固定资产的投资。
C、技术平台化研发,可以降低产品成本
技术平台化研发,一直专注于一个领域进行研究,各个产品的技术关联度高,每个产品的技术进步,都有可能同时推进技术平台上其它产品的技术进步,因此更容易获得技术积累并形成技术突破,获得最优化的处方、工艺参数,从而降低技术平台上每个最终产品的成本。
D、技术平台化研发,可以丰富产品管线
技术平台化研发,短时间内可获得系列化产品,大大丰富研发管线和产品管线,产生集群效应。
E、技术平台化研发,可以加快创新药研究步伐
技术平台化研发,容易对技术平台的研究领域有更深认识,并对其未来发展有独到的预判,每个预判方向,都有可能成为创新药研发的新构思,产生开拓性和创造性成果,从而加快创新药的研究,特别是新化合物或组合物的研究。逐步完成研发转型,形成良性循环。
纵观港股上市新规则以来(允许同股不同权、允许未有收入生物科技公司上市),16家生物科技公司中,每个公司均专注于一个领域,比如百济神州、信达生物、君实生物和基石生物均专注于生物肿瘤药方向,华领医药专注于糖尿病药物方向、康希诺专注于疫苗等。
2、技术平台分析
(1)原料技术平台
原料技术平台是指专注于结构上同类别或制备方法比较接近的原料技术。如抗体药物技术平台、多肽类药物技术平台、普利类药物技术平台、沙坦类药物技术平台、抗病毒类药物技术平台、多糖类药物技术平台等。
同系列原料技术平台  浙江华海药业先后专注于普利类、沙坦类和中枢神经类等原料的研发和产业化,形成相应的产业化平台,与该技术平台相对应的是产品管线和治疗领域的专注性。华海药业正是依靠专注于同类型原料药产业化技术平台打开国际市场,在原料供货领域逐渐形成优质优价的良性循环。
多肽类药物合成技术平台  多肽类药物是原料领域关注度比较高的一个方向,尤其最近出现了较多专注于多肽合成的公司,竞争比较激烈。
抗体药物技术平台  抗体药物是当前最热门的领域,大多为重磅产品,创新药与仿制药(生物类似物)竞争都异常激烈,国内外大制药企业均有介入,是目前最为拥挤的药物研发赛道。
抗病毒药物技术平台  吉利德科学专注于抗病毒药物领域,分别在抗HIV、抗HBV和抗HCV领域不断取得创新成果,并获得商业成功。
多糖类药物制备技术平台  糖是生命的三大基础物质之一,多糖更是广泛存在于生物体内,特别是糖蛋白,这决定了多糖在体内具有广泛的作用靶点,在药理作用上具有多样性。自然环境中多糖可来源于植物和动物,不同来源的多糖在结构、药理作用上具有较大差异。目前研究较多且比较深入的多糖则为动物来源的肝素。肝素的研究和使用,已经从最初的肝素钠,发展到现在的低分子肝素和类肝素,随着研究的不断深入,将不断有创新产品问世,并形成系列化产品。
(2)制剂技术平台
制剂技术平台是指专注于一种剂型的技术平台,如目前比较热门的纳米制剂技术平台、脂质体技术平台等。
缓控释制剂技术平台  是最早和最常见的制剂技术平台之一,普及性比较广,常用辅料易得。技术壁垒不高,处方工艺专利授权后,也有可能被突破。只适用于规格小、服用次数多、需要长期服药的模型药物,特别是心脑血管药物等。
透皮给药技术平台  透皮给药制剂已经比较常见,给药目标由最初的局部吸收发展到药物进入体循环,发挥全身作用。透皮制剂的核心在于根据模型药物性质设计合适的处方,特别是穿透促进剂的筛选是关键。
吸入给药技术平台  是指药物吸入后经肺部吸收,具有快速起效和降低不良反应的作用。目前吸入给药技术主要应用于呼吸系统疾病(哮喘),模型药物不多。技术平台的核心虽然在处方研究,但项目的瓶颈却在给药装置及药械的结合,实用新型专利很难做到不被突破。吸入给药技术平台目前关注度也比较高。
脂质体制剂技术平台  脂质体制剂是制剂领域的研究热点,在降低药物的不良反应、增加制剂的靶向性方面具有突出优点。脂质体制剂的研究众多,但大多只是处于实验室阶段。脂质体的包封率、产业化、稳定性、无菌化等关键环节难度较大,因此上市产品较少。
纳米制剂技术平台  纳米制剂是制剂领域的研究热点,在降低药物的不良反应、增加制剂的靶向性方面具有突出优点。紫杉醇白蛋白纳米制剂,是纳米制剂领域的开创性研究成果,将人体内天然存在的白蛋白作为药物载体辅料与紫杉醇结合,进入人体血液循环后,紫杉醇经白蛋白靶向转运至肿瘤部位。本制剂为热门产品,处方工艺难度较大,也申请了专利保护。由于辅料常见易得,国内已经有多家国产获批。
长效微球制剂技术平台  长效微球制剂,解决了需要长期连续给药的问题,给药间隔长,比如一周或一月甚至更长给药一次,大大增强了给药的顺应性,降低副作用。除了处方工艺具有较大研究难度外,专用辅料是制剂研发的关键。目前主要辅料是PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物),最初上市的长效微球制剂如亮丙瑞林长效微球,都是制剂与辅料同时研发,这大大增加了制剂的研发难度。因此,长效微球制剂创新品种和仿制品种都上市较少。随着辅料PLGA商业化供货以来,长效微球制剂的研究逐渐增多。由于受模型药物性质的限制,适用长效微球制剂的模型药物不多。
(3)改良型创新或505b(2)
其本质是对模型药物进行简单改变(如拆分、改盐、成酯)或制剂进行改变等,可供立项的模型药物比较少,临床优势和创新性有限,更难形成技术平台。
(4)技术平台分析
A、原料技术平台研发,大多不受后续制剂的限制。而制剂技术平台的研发,通常受原料和辅料的限制。
B、原料技术平台研发,可以产生同系列化合物,研发管线比较丰富,适应症相同。制剂技术平台研发,主要是不同模型药物的变化,研发管线受原料限制,治疗领域不一定相同,研发管线通常难以丰富。
C、原料技术平台研发,仿制药上市后产品成本优势易判断。制剂技术平台研发,仿制药上市后,产品成本优势难判断,大多时候与原料的成本有关,如果原料成本没优势或外购为原料,则制剂成本竞争力很难保证。
D、原料技术平台的创新,可以产生下一代的新化合物,如me-better、me-best、firstinclass,专利为化合物专利,保护更加严密。制剂技术平台的创新,是制剂创新,更换新的模型药物,专利为处方工艺专利,专利有可能被突破。
因此,不同技术平台在研发受限因素、研发管线丰富程度、产品成本控制以及创新药研发等方面具有明显区别,原料技术平台较制剂技术平台具有较大发挥空间与优势。
比较理想的技术平台应该是专注于某个技术领域或方向,以仿制药为起点,建立相应的技术平台,随着技术不断积累,逐步成为本领域领先、拥有自主知识产权的技术平台,并逐步扩展到更多的技术子平台或相关新技术平台。从而拥有更深的技术护城河、产品护城河和专利护城河,不断有新的系列候选药物出现,包括me-too、me-better、me-best,甚至firstinclass等,研发管线特点鲜明。

来源:CROU制药在线
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