2023-01-10

药品传奇(一)——肝素

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尽管肝素不那么为大众熟知,但可以确定的是,在现代医学的发展中,没有肝素就没有心脏外科。肝素如今广泛用于各种心血管手术,血管介入治疗,透析、各种血栓性疾病的治疗。下面让我们一起来看看肝素的诞生。让我们回到公元1906418日凌晨,美国西海岸,旧金山,512分,早起的人们已经在准备早餐,更多的人还在睡梦中。突然而来的剧烈摇晃将所有人惊醒,地震了!人们呼号奔跑,惨叫连连。地震随后还发生了大火(一部分火灾是居民为了骗取保险而自己放的)。地震加大火,最后死亡可能达到6000余人,全城40万居民中30余万人无家可归。本文的主人公——肝素的发明者——杰伊·麦克莱恩Jay McLean就是无家可归者中的一员.

小杰伊于1890年出生在旧金山他父亲叫John T. McLean,是一名默默无闻的外科医生,应该说小杰伊童年可以用“不幸”来形容,因为在杰伊4岁的时候,父亲就因病去世了。5年后妈妈再婚,而在他16岁时,这场著名的“旧金山大地震”摧毁了他和继父的家。

这个遭遇显然降低了他童年的生活质量。与很多重组家庭类似,他与继父的关系也难说融洽。在洛厄尔高中毕业后,他于1909年进入加州大学柏克利分校。1911年,他面临两个选择,一个是仅需两年预科的加州大学医学院,另一个是需要三年预科的约翰霍普金斯大学医学院。他认为后者更有利于实现成为医生的梦想,而继父认为前者同样可以并且更经济,威胁如果选择后者就断绝对他的经济来源。在沟通未果后他毅然选择约翰霍普金斯医学院。

1912年,也就是他22岁时,继父停止对他的经济支持。这使麦克莱恩的学业几乎无法完成,然而这不能阻止他继续深造的决心,他曾在回忆录中写道“在我念高中的最后一年,我确立了我的目标是做一名医生”。

 

他先是请了15个月的假,到金矿工作,以赚取每小时25美分的报酬,还在大学医务室做血液计数和尿液分析;他还曾在动物博物馆和校园书店工作。事实上,他从12岁开始就干过各种零工,比如擦洗渡船甲板、当铁路邮递员等等,这15个月他终于赚够了念医学院的钱。他于1914年取得加州大学理学士学位,本该进入约翰霍普金斯医学院读书,然而“八十一难”还未结束。他接到了医学院“不予入学”的通知,真如晴天霹雳一般,不过他后来得知是加州大学系主任写“不适合约翰霍普金斯大学”的评定影响了他,加上他事实上也没有钱横跨整个美国去巴尔的摩上学(医学院在东海岸的巴尔的摩,而他在美国西海岸)。于是他又打工将近一年攒够路费,终于来到巴尔的摩。据他回忆“当我一早来到医院,向注册官Coy先生介绍我自己时,他惊讶的问我难道没有接到拒绝信吗?”。他回答有,但阐述了他的经历以及决心。也许是皇天不负有心人,第二天他接到通知,正好空出一个学位,但是得1915年入学而且还得付1914年的学费,他毫不犹豫的同意了,因为他知道这是唯一的机会。随后他遇到了医学院生理学系主任William H. Howell,正式开启了肝素的发现之旅。

Mclean在入学后迫不及待的找到系主任Howell,主动请缨要求得到一个他可以研究的课题。他之所以如此迫切,主要原因在于他对科学研究的渴望,还有就是他的积蓄只够念一个学期,如果还没有其他收入,他就得辍学继续打工了。Howell教授早年进行血栓形成方面的研究,他在1912年曾经发表文章指出其中的活性物质是一种类似于“脑磷脂”的磷脂。于是HowellMclean深入此研究,在粗略的提取物中分离出真正的促凝血物质。

说干就干,Mclean在简陋的实验室中开始工作。不知是性格问题还是什么原因,他与实验室的其他人关系疏远,用他的话说“他们去和Howell教授喝酒都不带着我!”。

不管怎样Mclean还是全心投入研究,为了补习化学基础知识的不足,他自学德文(因为当时德国是科技大国,很多文献都是德文的,如同当今的英文)。他在周六周日的晚间工作,到1915年底,他完成了研究的第一步,由于发现脑磷脂很难被提纯,他向Howell教授建议是不是可以在别的器官也试试提取凝血的活性物质,因为凝血实际在各个组织是一样的,而其他组织可能没有脑磷脂。他在研读德国化学家ErlandsenBaskoff的著作时发现在心脏和肝脏中有类似脑一样的物质。当时来源于心脏的被命名为cuorin,来源于肝脏的则被命名为 heparphosphatide,因而得名Heparin(中文名肝素)。

他向Howell教授汇报了这个发现,教授表示不太了解这个研究,但让他放手去做。Mclean首先分离出cuorin,但其显然与Howell发现的“脑磷脂”不是一回事。然后他又着手分离肝脏中的促凝物质,并且保留各个批次的提取物,然而他惊讶的发现,当他试图证明其中含有一种溶于乙醚但不溶于酒精的脑苷提取物时,这种物质居然是抗凝血的。他在回忆录中写道“当然,我没有想到要使用抗凝剂,但实验性的事实摆在了我面前。 我一次又一次地测试,直到我满意的发现肝脏提取物(比心脏提取物)可以更好地去血栓后,说明其有很强的抗凝作用”。当他提纯了更多的肝脏提取物后,他敲响了Howell教授的房门,并告诉他“教授,我发现了抗凝血酶!”Howell教授微笑的说“抗凝血酶是蛋白质,你确定标本没有被污染吗?”Mclean将提取的物质和猫血混合,然后让教授猜什么时候能凝血,事实是——从未凝固!随后Howell也参与到研究中来,因为来自于肝脏组织,这个分子在1918年被命名为肝素(英语:heparinhepar 在希腊文为“肝”;而-in是化学字尾)。

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