临床应用规定量肝素后，ACT值达不到预期水平时，称肝素耐药。多见于心内膜炎、心脏联合瓣膜病、休克、左房粘液瘤，特别易见于曾用过肝素的病人，Gregory发现有既往肝素使用史的病人，再次用肝素（300IU/kg）10分钟后，有47%病人的ACT值达不到400s．而其ACT生理值，凝血因子，以及血肝素含量均处于正常范围，因此不易被发现，如仍给常规量肝素而不监测ACT，则可能使手术出现严重后果。
肝素耐药可能与下列因素有关：（1）血中AT-III降低;（2）血小板计数增高、活性增强．释放促凝物质如血栓素（TXA2）、β-血小板血栓蛋白（β-TG）和第四因子（PF4）从而减弱肝素效价；（3）第四凝血因子增高。通过丝氨酸蛋白酶激活内源性凝血系统；（4）纤溶活性降低．部分抵消肝素抗凝作用：（5）抗丝氨酸蛋白酶作用强的d-2-E球蛋白、d-抗胰蛋白酶减少，Xa、XIa、IXa反应相应活跃；（6）体内网状内皮系统和肝脏产生肝素减少，肝素活性降低；（7）凝血活动增强。
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